Pancreas-type ribonucleasen zijn secretoire enzymen die de splitsing van RNA katalyseren. Recente inspanningen hebben de homologen van koe (RNase A) en mens (RNase 1) begiftigd met toxiciteit voor kankercellen, wat heeft geleid tot een klinische proef. De basis voor de selectieve toxiciteit van ribonucleasevarianten voor kankercellen versus niet-kankercellen is echter onduidelijk. Een screening op RNase A-liganden in een reeks glycanen op het celoppervlak van zoogdieren onthulde een sterke affiniteit voor een hexasacharide, Globo H, dat een tumor-geassocieerd antigeen is en de basis voor een vaccin in klinische onderzoeken. De affiniteit van RNase A en RNase 1 voor geïmmobiliseerd Globo H ligt in het lage micromolaire-hoge nanomolaire bereik.
Bovendien vermindert het verminderen van de weergave van Globo H op het oppervlak van menselijke borstadenocarcinoomcellen met een biosyntheseremmer van kleine moleculen of een monoklonale antilichaamantagonist de toxiciteit van een RNase 1-variant. Ten slotte toonde heteronucleaire enkelvoudige kwantumcoherentie (HSQC) NMR-spectroscopie aan dat RNase 1 een interactie aangaat met Globo H door residuen te gebruiken die distaal van de enzymatische actieve plaats zijn. De ontdekking dat een systemisch humaan ribonuclease bindt aan een groep die wordt weergegeven op menselijke kankercellen, verbindt twee klinische paradigma’s en suggereert een mechanisme voor aangeboren resistentie tegen kanker.
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Las ribonucleasas pancreáticas (RNasas) son pequeñas proteínas catiónicas secretadas por células de vertebrados. (1) La ARNasa A, una enzima bovina muy conocida, y la ARNasa 1, su contraparte humana más común, son inductores altamente eficientes de la escisión del ARN. (2) Además, cuando se diseñan para evitar el inhibidor de la ribonucleasa citosólica (proteína RI (3)), tanto la ARNasa A como la ARNasa 1 son citotóxicas. [4-8) El mecanismo putativo de esta citotoxicidad implica la internalización de la RNasa a través de los endosomas, la translocación al citosol y la escisión del RNA citosólico, que conduce a la apoptosis.
Sorprendentemente, la actividad citotóxica de las RNasas esquivas de RI es específica de las células cancerosas, y una RNasa 1 está siendo sometida a ensayos clínicos como agente quimioterapéutico contra ella. (10) La base de la especificidad de las esquivas variantes de RI para células cancerosas versus no cancerosas no estaba clara. Tanto las células normales como las cancerosas tienen RI en niveles similares. (11) Por lo tanto, es poco probable que evitar la IR juegue un papel significativo en la toxicidad específica para las células cancerosas.
La superficie de las células cancerosas es más aniónica que la de las células no cancerosas debido a aumentos en el perfil de glicosaminoglicanos, formación de fosfolípidos y exposición a glicoesfingolípidos. (12) Además, las células cancerosas experimentan una endotelización constitutiva más rápidamente que los dúplex de células no cancerosas. (13) Estos dos factores pueden mejorar la captación celular de RNasas.
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(13, 14) De hecho, reducir la carga negativa en la superficie celular al reducir la biosíntesis de heparán sulfato y condroitín sulfato da como resultado una absorción neta reducida, así como una disminución de la carga positiva. (15, 16) Estos datos proporcionan alguna base para la susceptibilidad preferencial de las células cancerosas a la citotoxicidad mediada por RNasa. Sin embargo, sospechamos que probablemente contribuyan a otros factores.
Las células eucariotas están cubiertas por un canal dérmico, una extensa red de polisacáridos. (17) El glucocáliz sirve como una rica fuente de sitios de unión para receptores y ligandos, así como para patógenos y toxinas. Se estima que la glucosa en sangre de mamíferos consta de unos pocos cientos de estructuras de glucanos únicas en glucoproteínas y glucolípidos. (18) Uno de esos glucanos es Globo H.
Globo es un hexacárido glucoesfingolípido neutro. Como componente de un glicolípido o glicoproteína, Globo H se encuentra internamente en la membrana externa de las células epiteliales en los tejidos de la mama, el útero, el páncreas y los riñones. (19, 20) Es importante destacar que los análisis inmunohistoquímicos revelaron niveles altos de Globo H en la membrana externa de muestras de tumores pulmonares de células pequeñas, mama, próstata, pulmón y páncreas. (21) Además, los niveles altos de este antígeno relacionado con el tumor se relacionan con un pronóstico precario. (22, 23) El globo H puede permitir que las células cancerosas escapen a la vigilancia inmunitaria, (24) y su unión intracelular al factor X trans-ligado (TRAX) promueve la angiogénesis, (25) que desempeña un papel fundamental en el papel fundamental del cáncer y su propagación. Por estas razones y debido a que su expresión endógena reside en tejidos que son relativamente inaccesibles para el sistema inmunológico, Globo H se ha convertido en una vacuna diana atractiva para los tumores epiteliales.
(26) Este enfoque ha sido validado por los resultados de ensayos clínicos en los que los pacientes con cáncer fueron tratados con hasta 16 mg de un anticuerpo monoclonal no infeccioso de alta afinidad (27) contra Globo H (MBr1). (28) Por lo tanto, las vacunas sintéticas basadas en Globe H están avanzando en los ensayos clínicos en todo el mundo. (26, 29-33) A pesar del interés terapéutico actual en Globo H, se sabe poco sobre su papel funcional.
Aquí examinamos una matriz impresa de glucanos de la superficie de la célula de mamífero y encontramos que la ARNasa A se une a Globo H. Medimos la afinidad de la ARNasa A bovina y su contraparte humana, la ARNasa 1, por Globozan de Hindú in vitro y en la superficie.
Luego, usando dos tipos diferentes de antígenos, las células de adenocarcinoma de mama que muestran menos Globo H tienen menos probabilidades de infectarse con RNasas citotóxicas. Finalmente, utilizamos espectroscopia de RMN de coherencia cuantitativa heterogénea (HSQC) para identificar aquellos residuos en la RNasa 1 que interactúan con el globo H. Juntos, estos datos indican una interacción anticancerígena endógena previamente desconocida y una base del globo H juntos en humanos. Proporciona una base molecular para la eficacia de las variantes de ARNasa.